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Stem Cell Reports | 韓建永團隊“小鼠多能干細胞質量調控機制”課題取得重要進展
發布日期:2020-07-17 瀏覽次數:  信息來源:生物學院


716日皇马电竞 ,我校生物學院韓建永課題組在Stem Cell Reports雜志上發表了題為Mthfd2 Modulates Mitochondrial Function and DNA Repair to Maintain the Pluripotency of Mouse Stem Cells的研究論文。

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課題組小鼠多能干細胞質量調控的機制進行了解析,發現了影響小鼠多能干細胞 (PSC) 多能性的新的重要因子Mthfd2。課題組通過嵌合體實驗和四倍體補償實驗對實驗室已建立的小鼠誘導多能干細胞 (iPSCs) 進行了質量檢測, 并對不同質量的iPSCs進行Microarray基因表達分析, 結果發現Mthfd2的高表達與干細胞發育潛能相關。在小鼠胚胎干細胞(ESC)中敲低或敲除Mthfd2會導致干細胞分化 (1A-1F)皇马电竞 。而過表達Mthfd2可提高重編程效率并促進小鼠iPSC的完全重編程 (1G, 重編程效率統計。圖1H, OSKM2 iPSCs可通過嵌合體實驗獲得高嵌合率的嵌合體小鼠并且嵌合體小鼠具有生殖系嵌合能力。圖1I, OSKM2 iPSCs可更高效地通過四倍體補償產生完全來源于iPSCs的存活幼崽)。

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圖1 Mthfd2是調控干細胞多能性的重要因子

隨后,課題組通過轉錄組測序分析及后續分子實驗驗證Mthfd2在干細胞中具有調控糖代謝和避免DNA損傷的雙重作用皇马电竞 。Mthfd2的表達缺失一方面會導致ESCs的線粒體功能紊亂皇马电竞 ,促進干細胞糖代謝向糖酵解轉變;另一方面也會損害ESCsDNA修復能力皇马电竞 ,造成細胞內DNA損傷積累。通過免疫沉淀結合質譜分析的方法找到了MTHFD2的互作蛋白皇马电竞 ,并通過Co-IPGST pull down驗證了:在線粒體中,MTHFD2與線粒體呼吸鏈復合體III (Complex III)成員UQCRC2CYC1之間存在間接相互作用;在細胞核內皇马电竞 ,MTHFD2通過與CDK1的直接結合與DNA修復關鍵外切酶EXO1產生互作關系皇马电竞 。最后通過下游靶基因Uqcrc2、Exo1的敲低實驗和Uqcrc2、Cdk1的回補實驗驗證了Mthfd2維持干細胞多能性的機制。Mthfd2通過保護線粒體功能和基因組穩定性兩方面來維持干細胞的多能性:一方面Mthfd2通過維持UQCRC2的表達保持Complex III活性, 從而維持活躍的線粒體功能。另一方面Mthfd2通過維持CDK1激酶活性來保持EXO1磷酸化水平, 從而促進干細胞DNA修復和保護基因組穩定性 (2)。

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2. Mthfd2通過保護線粒體功能和基因組穩定性兩方面來維持PSC多能性皇马电竞 。

該研究結果不僅拓寬了對小鼠干細胞多能性調控網絡的了解,也為其他物種如人和豬、牛等大動物的高質量多能干細胞的獲得提供了新的思路皇马电竞 。

韓建永教授為通訊作者,博士生岳亮為該論文的第一作者。該研究工作得到了眾多課題組的大力支持,包括中國農業大學生物學院陳忠周教授和樓慧強教授,同濟大學高紹榮教授等。該研究得到了國家重點研發項目、國家自然科學基金項目和農業生物技術國家重點實驗室項目的支持。


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